2차원 물질 기반 하이브리드 플랫폼을 이용한 도파민 전기화학센서 연구 개발 동향
Date 2019-04-08 21:59:52 페이스북으로 보내기 트위터로 보내기 hit 23
김태형 조연우
교수 석사과정
중앙대학교 융합공학부
thkim0512@cau.ac.kr healerforyou@naver.com

1. 서론


2015년 Global Burden of disease study에 따르면, 지난 약 20년간 신경질환으로 장애를 겪고 있거나 사망한 환자들이 전 세계적으로 증가하는 것으로 보고되었다[1]. 이러한 신경계와 연관된 다양한 질병 및 질환들은, 대부분 뇌에서 분비되어 신경세포 및 타 세포들과의 상호작용에 관여하는 ‘신경전달물질’의 이상적 발현에서 기인하는데, 대표적으로 에피네프린, 노르에피네프린, 히스타민, 도파민 등이 존재한다[2-4].

이러한 신경전달물질 중 가장 대표적 물질인 도파민의 경우, 뇌 내에서 도파민작동성 뉴런이라는 신경세포에서 분비되어 인체의 움직임, 인지, 감정, 기억, 창의적 사고 등과 같은 대부분의 인체 핵심 기능을 조절하는 데 매우 중요한 역할을 한다[5-6]. 따라서 이러한 도파민작동성 뉴런에 이상이 발생할 경우, 조현병, 피로, 우울증 등과 같은 심각한 신경질환을 일으키며, 해당 세포가 지속적으로 소실될 경우 대표적인 퇴행성 뇌 질환인 파킨슨병으로 진행된다[7-8]. 따라서 이러한 체내 존재하는 도파민을 고감도로 선택 탐지할 수 있는 바이오센서를 개발하는 것은 도파민의 발현과 연관된 다양한 신경계 질환의 조기 진단 및 치료에 매우 중요하다고 할 수 있다.
도파민을 포함한 각종 바이오마커 및 생체 내 물질 탐지에는 형광표지자를 이용한 광학 측정법, 전기장 발광법(electroluminescence method), 액체크로마토그래피법(HPLC) 및 비색분석법(colorimetric method) 등의 다양한 분석법들이 활용되어 왔다[9-11]. 하지만, 이러한 기술들은 고가의 기기 및 시약이 필요하며, 분석 및 탐지에 오랜 시간이 소요된다는 단점이 있다.
이러한 한계를 극복하기 위하여, 전기 인가 시 목표 물질의 산화, 환원 반응을 원리로 하여 간단하면서도 단시간에 시료를 고감도로 분석할 수 있는 전기화학 바이오센서가 전 세계적으로 활발히 개발되고 있다. 가장 대표적으로 상용화에 성공한 전기화학센서로는 혈액 내 당 수치를 수초내로 정량화하여 환자에게 보여주는 스트립 타입의 당 센서가 있다. 이는 전극 표면에 혈액 내 존재하는 포도당에 선택적으로 반응, 이를 산화시키는 glucose oxidase를 이용하여 반응의 부산물인 과산화수소를 탐지하는 방식으로 작동한다. 도파민 탐지에도 이와 유사한 원리가 적용될 수 있는데, 특히 도파민의 경우 당센서와는 다르게 효소 없이도 전극 상에서 쉽게 산화 및 환원되는 특성을 가지고 있다[12-14]. 그러나 실제 인체 내 존재하는 도파민의 양은 타 물질 대비 매우 적고, 아스코르브산(ascorbic acid), 포도당(glucose), 요산(uric acid), 타 신경전달물질 및 전구체 등 공존하는 분자로부터 신호 간섭을 크게 받을 수 있기 때문에, 이를 실용화 및 제품화 하는 데 많은 어려움이 있었다. 이에 따라 전기화학 도파민 센서의 민감도, 선택도를 비약적으로 향상시키기 위한 다양한 연구결과가 보고되고 있다.
이를 위하여, 일반적으로 우수한 전기전도성과 높은 표면적을 가지는 금나노입자/금나노구조체 등을 전극 상에 형성, 신호 향상에 활용하는 연구가 보고되는데, 최근에는 이러한 금속 나노입자와 함께 그래핀, 산화그래핀 및 전이 금속 디칼코제나이드 등의 2차원 물질을 활용하는 새로운 연구들이 속속 보고되고 있다[15-16]. 상기 물질의 경우, 전극의 전기전도성 및 전기화학적 활성에 영향을 주지 않으면서, 동시에 도파민과의 물리화학적 흡착 특성이 우수하여 도파민 전기화학 센서의 전극 표민 개질 물질로 크게 각광받고 있다. 이번 최신 연구 동향에서는, 그래핀 등 2차원 물질이 활용된 전극을 이용하여, 신경전달물질 중 하나인 도파민을 고감도로 선택 탐지하는 도파민 전기화학센서에 대해 알아보고자 한다(표 1).

 

표 1. 2차원 물질 기반 도파민 전기화학 센서 플랫폼의 종류 및 성능 요약

 2차원 물질이 도포된 전극 종류

 도파민 측정 기법

 측정 범위

 측정 한계

 Ref.

 3D pGO-GNP-pGO-modified ITO

 CV, amperometry

 0.1–30 µM

 1.28 µM

 12

 PEDOT-LSG

 DPV

 1–150 µM

 0.33 µM

 16

 PGE/GNS/DA

 EIS

 0.0066–0.66 nM

 0.0019 nM

 17

 AuPt NPs/S-NS-GR

 DPV

 0.01–400 µM

 0.006 µM

 18

 Au@Pt/GO

 CV, amperometry

 0.5–177.5 µM

 0.11 µM

 19

 GR/p-AHNSA-modified SPCs

 SWV

 0.05–100 µM

 2 nM

 25

 Cu2O-RGO

 CV

 0.1–1000 nM

 6 nM

 26

 

 

 1–80 µM

 

 

 3D f-MoS2-rGO

 DPV

 0.2–150 µM

 0.05 µM

 34

 Flake-like MoS2 modified GCE

 Amperometry

 0.006–181 µM

 0.002 µM

 35

 NanoMoS2/GE

 PEC

 10 pM–10 µM

 2.3 pM

 36

 MoS2/MWCNT/PPy

 CV, amperometry

 25–1000 nM

 10 nM

 37

 MWCNT/MoS2/Co3O4PHs

 Amperometry

 0.03–1950.2 µM,

 0.013 µM

 38

 PHs

 

 2150.2–5540 µM

 

 

 WS2NSs-CNFs

 DPV

 0.5-60 µM

 0.01 µM

 39

 

 

2. 본론
2.1 그래핀 복합체 기반 도파민 전기화학 센서 연구 동향


그래핀은 높은 전자 이동도와 열전도율, 우수한 기계적 성능 등 다양한 특성들을 가지고 있어 폭넓게 활용될 수 있는 유용한 2차원 나노물질로 떠오르고 있다[20-22]. 최근에는 디스플레이 및 배터리 소재 등 기존 그래핀의 활용범위에서 벗어나, 바이오센서 개발용 소재를 포함한 생명공학 분야에도 차세대 물질로 각광받고 있다. 한 예로, 최근에 중국의 한 연구기관에서는 환원된 산화 그래핀(reduced graphene oxide, rGO)을 마이크로 패턴 형태로 전극에 생성하여, 전기화학 당 센서 제작에 활용, 민감도와 선택도를 향상시킨 연구를 발표한 바 있다[23]. 도파민 분자의 경우, 타 물질과 비교할 때 그래핀, 그래핀 유사체(산화 그래핀과 환원된 형태의 산화 그래핀 포함) 및 그래핀 복합체(그래핀-고분자 또는 그래핀-금속 나노 입자 등)를 이용할 경우 더욱 효과적으로 탐지될 수 있는데, 이는 도파민이 육각형의 탄소 구조를 이루는 그래핀과 비공유결합(π-π 스태킹 상호작용)을 통하여 표면에 열역학적으로 흡착되는 성질이 있기 때문인 것으로 보고되었다[24]. 뿐만 아니라, 2차원 물질로 분류되는 그래핀 특유의 넓은 표면적은, 동일 면적의 전기화학 센서용 전극에서 도파민의 효과적인 흡수와 확산 과정을 돕는 것으로 알려졌다. 이러한 그래핀과 도파민의 상호작용, 넓은 표면적 및 우수한 전기적 특성 등을 종합적으로 고려할 때, 그래핀 복합체는 전기화학 도파민 센서를 개발하는 데 매우 적합한 것으로 보고되고 있다.
최근에는, 한국 연구진에 의하여 산화 그래핀 상에 수 나노미터에 이르는 미세한 나노홀을 생성하고(porous graphene oxide, pGO), 이를 금 나노 입자(Gold nanoparticles, GNPs)가 패터닝 된 인듐 주석 산화물(ITO) 상에 흡착시킨 형태의 3차원 다공성 산화 그래핀-금나노입자 투명 전극 복합체((pGO)/GNP/pGO)를 이용한 도파민 전기화학센서가 보고된 바 있다(그림 1) [12]. 순환전류법(CV)으로 분석하였을 때, 10µM의 도파민이 존재 시 pGO-GNP-pGO 3차원적 복합체(기판 D)의 피크 전류(IP)값은 금 나노입자로 개질화된 ITO와 pGO만으로 개질된 ITO의 값보다 각각 6.88, 1.67배 높은 것으로 나타났는데, pGO 특유의 다공성 구조체를 통한 산화 그래핀 in-plane에서의 다량의 수산화기가 도파민의 흡착을 크게 증가시키는 것으로 보고되었다.

 

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그림 1. 3차원적 다공성 그래핀 오사이드/금 나노입자 복합체에서 도파민의 전기화학적 측정. (A) 전해질로서 DPBS를 사용하여 10µM의 도파민이 존재하는 상태에서 기판 A-D에서 실시된 순환전류법(Cyclic Voltammetry, CV). 빨간색 표시는 voltammogram에서 환원 전류 (vs. Ag/AgCl)를 나타낸다. (B) 10 µM 도파민이 존재하는 상태에서 각 기판의 피크 전류 강도. (C) 다양한 농도의 도파민 (0.1µM ~ 30µM)이 존재하는 상태에서 기판 D로부터 얻어진 순환전류법 (CV) 곡선. (D) 전류 값과 도파민 농도의 선형성 (n= 3, unpaired Student’s t-test, * p < 0.05, 대조군: 1µ M 도파민의 기판D, ** p < 0.01, 대조군: 10µM 도파민의 기판B).


이와 함께 2017년 보고된 또 다른 연구에서는, 그래핀과 나프탈렌술폰산(naphthalenesulfonic acid)을 개질한 poly 4-amino-3-hydroxy-1-naphthalenesulfonic acid(AHNSA)를 이용하여 실크 스크린 탄소 센서(GR/p-AHNSA modified SPCs)라는 새로운 형태의 그래핀 기반 전극을 개발하여, Square wave voltammetry(SWV)로 분석했을 시 0.05-100µM의 선형 범위 내에서 2nM의 측정 한계를 가지는 매우 우수한 성능의 도파민 전기화학 센서를 개발하는 데 성공한 바 있다[25]. 이 외에 금속 산화물을 환원 산화 그래핀과 접목시키는 Cu2O-rGO 복합 전극도 보고된 바 있는데, 해당 산화구리-그래핀 복합 필름을 일반적으로 많이 활용되는 유리 탄소 전극(GCE)상에 고정화시켜 순환전류법으로 분석할 경우, 선형 범위 0.1nM-1μM와 함께 측정 한계가 6nM로 매우 우수한 것으로 보고되었다[26]. 2018년에는 뉴질랜드 University of Auckland의 연구진에 의해서 레이저로 개질된 poly(3,4-ethylenedioxythiophene) 그래핀 전극(PEDOT-LSG)을 보고한 바 있는데, 일반적인 이산화탄소 기반 레이저를 이용하여 그래핀-고분자 복합체 상에 다량의 전극을 직접 새길 수 있어, 저렴한 일회용 스트립 타입의 도파민 센서로의 활용 가능성에 대해 보고된 바 있다. 이와 같이, 그래핀, 산화그래핀, 환원 산화 그래핀 및 다양한 금속산화물/고분자 등을 이용한 그래핀 복합체들은 제작이 용이하고 저렴하면서도, 전기화학 측정 시 도파민을 고감도로 선택 탐지할 수 있는 우수한 특성이 있어, 체내 도파민 농도 모니터링을 통한 다양한 종류의 신경성 질환/질병의 조기 진단 및 치료에 적극적으로 활용될 수 있을 것으로 예상된다.

 

2.2 전이 금속 디칼코제나이드 복합체 기반 도파민 전기화학 센서 연구 동향


그래핀 및 그래핀 유사체 기반의 전기화학 바이오센서 개발과 동시에, 최근에는 그래핀 이후 차세대 물질로 크게 각광받고 있는 전이 금속 디칼코제나이드(transition metal dichalcogenide, TMD) 또한 해당 물질의 반도체적 특성과 높은 구조적 안정성, 낮은 인체 독성 등 우수한 물성으로 인하여 생명공학 응용(바이오센서 개발, 조직공학, 줄기세포 연구) 가능성이 보고되고 있다[27-29]. 이중 전기화학 바이오센서 개발의 경우, TMD의 각 층 사이의 공간에 이온 및 생체 분자와 같은 목표 물질의 결합이 용이하여, 결과적으로 전기화학 측정의 핵심인 산화, 환원 반응을 촉진하는 것으로 나타났다. 그러나 그래핀과 비교할 때 TMD는 전기 전도성이 낮아, 일반적으로 신호 증폭을 위하여 전도성 물질(예: 금 나노 입자, 그래핀, 탄소나노튜브)과 함께 복합체로 제작되는 연구가 많이 보고되고 있다[30-33].
TMD의 도파민 전기화학 센서 개발의 경우, 현재 대부분의 논문이 2017년 이후에 보고되었으며, 다양한 TMD 물질 중 이황화 몰리브덴(MoS2)이 가장 많이 연구되고 있다. 2017년 중국의 Wang 그룹에서는 환원된 산화 그래핀 상에서 꽃/벌레 모양으로 성장시킨 MoS2 를 제작하여 3D f-MoS2-rGO 복합체를 만들고, 이를 활용한 도파민 전기화학 센서를 보고한 바 있다[34]. 제작된 TMD-rGO 복합 나노구조체가 도파민 전극 상으로의 흡착을 유도하고, 이 후 도파민의 산화-환원 반응을 촉진시키는 것으로 나타났으며, 측정 한계가 0.05 μM(선형도 0.2-150μM)에 이르는 등 rGO만 활용한 전극과 비교할 때 도파민 탐지 성능이 월등한 것으로 보고되었다. 이와 함께, 최근에는 금 전극 표면에 나노크기의 MoS2 (nanoMoS2)를 단일층으로 형성하고, 이를 활용하여 도파민을 광학으로 측정하는 광전기화학(photoelectrochemical, PEC) 센서가 보고된 바 있다[36]. 광전기화학적 탐지 기법의 경우 전극 상에 도포되는 광활성물질(photoactive material)의 물성이 매우 중요한데, 단일층 MoS2의 경우 이에 필요한 전하 전이 시간 및 거리를 단축시켜, 도파민 측정 시 최적의 PEC 반응을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 PEC 기반의 MoS2 도파민 전기화학 센서의 경우, 인체 내 조건과 유사한 pH 7에서 대표적인 신호 간섭 물질인 아스코르빈산과 요산 등이 존재할 시에도 측정 한계가 2.3pM에 이르는 등 매우 높은 민감도를 나타냈다.

위와 같이 그래핀 및 금 전극과 복합체로 제작한 MoS2 기반 도파민 전기화학센서 외에 보고된 물질로는 탄소나노튜브(CNT)가 있다[37]. 해당 연구에서는 쥐의 뇌 조직 내에 직접 삽입하여 도파민을 효율적으로 측정할 수 있도록 생체삽입 형 도파민 센서를 보고하였는데, 이때 활용한 물질이 다층나노튜브 및 MoS2를 활용한 MoS2/multi-walled carbon nanotube (MWCNT)/polypyrrole 나노복합체(MoS2/MWCNT/PPy)이다(그림 2). Polypyrrole의 경우 대표적인 전도성 고분자 물질이며, 이를 다층나노튜브 및 MoS2와 복합체로 제작하였을 경우, 다층나노튜브/전도성 고분자만 활용하였을 때보다 측정 범위 및 한계에서 더 우수한 성능을 나타내었으며, Epinephrine과 같은 도파민과 구조적으로 유사한 신경전달물질이 존재할 시에도 신호 간섭이 없는 것으로 나타났다.

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그림 2. (A)도파민 검출을 위한 MoS2/MWCNT/PPy 나노 복합체의 한 단계 구조를 보여주는 개략도. (B) 50 mVs–1의 검사 속도에서 50µM의 도파민에 대한 (a) GCE-PPy, (b) GCE-MoS2, (c) GCE-MoS2/PPy, and (d) GCE-MoS2/MWCNT/PPy 의 CV 측정. 삽입 그림: 0–50 µM의 도파민을 사용한 GCE-MoS2/MWCNT/PPy에 대한 CV 곡선. (C) 0.1M PBS (pH 7.0) 상태에서 (a) GCEPPy, (b) GCE-MoS2, (c) GCE-MoS2/PPy, and (d) GCE-MoS2/MWCNT/PPy 의 250 nM 도파민에 대한 amperometry 결과. (D) 0.1M PBS (pH 7.0) 상태에서 GCE-MoS2/MWCNT/PPy 의 0.5µM 도파민과 1µM epinephrine, 1µM ascorbic acid, 1µM uric acid, 1.0µM 도파민에 대한 amperometry 결과.

도파민 전기화학 센서 개발을 위하여 활용되고 있는 TMD 물질 중 대표적인 MoS2와 함께, 2019년에는 이황화텅스텐(tungstem disulfide, WS2)과 탄소 나노섬유(carbon nanofiber)를 결합시킨 나노구체 탄소 나노 섬유(WS2 NSs-CNFs) 전극이 처음으로 보고된 바 있다[39]. 탄소 나노섬유의 경우 독특한 네트워크 구조와 높은 전기 전도성 및 기계적 강성으로 인하여 유연 센서 소재로 각광받는 물질이나, 상대적으로 낮은 표면적으로 인한 민감도 저하 문제가 있다.해당 연구에서는 탄소 나노 섬유에 넓은 표면적 및 우수한 전기화학적 성질을 가지는 WS2를 나노 구체 형태(nanospheres, NSs)로 제작하고, 이를 탄소나노섬유에 적용하여 전기촉매 특성을 크게 향상시켰으며 선형범위 0.5-160 μM에 측정한계는 10nM에 이르는 것으로 보고되었다.
따라서, 위와 같은 최신 연구결과를 종합적으로 고려할 때, 그래핀 및 그래핀 유사체와 함께 MoS2 및 WS2 등의 TMD 물질도 우수한 광학적, 전기적, 기계적 물성을 보유하고 있어, 도파민 전기화학 센서 개발 시 민감도 및 선택성을 비약적으로 향상시킬 수 있는 후보 물질로 각광받을 수 있을 것으로 사료된다.

 

 

3. 결론

 

도파민 전기화학 센서 개발에서 그래핀은 우수한 전도성, 광학적 특성 및 도파민과의 높은 흡착성(π-π 스태킹 및 수소결합 등)으로 인하여 금 나노 입자/구조체 다음으로 가장 활발히 응용되고 있는 물질 중 하나이다. 금 나노 입자, 산화 금속 입자 및 전도성 고분자 등이 이러한 그래핀/그래핀 유사체와 복합체 형태로 제작되어, 도파민 측정을 위한 전극의 민감도와 선택도를 개선하는 데 매우 효과적임이 증명되었다. TMD의 경우 그래핀과 유사한 2차원 물질로, 내부층위 공간에 도파민이 다량 흡착할 수 있으며, 이를 통하여 도파민의 산화-환원 반응을 효율적으로 매개할 수 있는 이점을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서 금속 나노입자 및 탄소나노튜브 등 탄소 기반의 물질에 적용할 경우 전도성이 개선되어 도파민 탐지 특성을 향상시킬 수 있는 것으로 보고되고 있다. 그러나 바이오센서 개발 시 적용되는 대부분의 나노물질과 유사하게, 그래핀 및 TMD 또한 전극 개질에 활용되는 나노물질의 크기, 형상 및 표면의 화학적 성질 등에 대한 균질성이 확보되어야 하며, 전극에 도포될 시 코팅 균일도와 물질의 장기 안정성 및 신뢰성 등에 대한 문제점이 개선되어야 할 것으로 보인다. 위와 같은 문제점이 해결될 경우, 제작의 용이함과 낮은 생산 단가, 높은 전기화학적 활성 및 넓은 표면적 등 우수한 특성을 보이는 2차원 물질은 도파민 전기화학 센서 개발뿐만 아니라, 향후 다양한 신경성 질환/질병의 초기 진단 및 치료를 위한 신경전달 물질(gamma-aminobutyric acid, glutamate, histamine 등) 센서, 당 센서 및 질병 바이오마커 센서 개발 등에 폭 넓게 활용될 수 있을 것으로 보인다.

 

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