1. 항체의약품의 개발 역사

   바이오의약품 (Biologics)를 이야기하면 흔히 항체를 떠올린다. 그러나 바이오의약품에는 항체 뿐아니라 단백질을 기본으로 하는 모든 의약품 제제를 포함하며, 성장호르몬, 인슐린, 백신 등과 같은 전통적인 바이오 의약품을 포함 할 수 있다. 그러나 항체의약품은 이들과는 확연히 다르게 항체의약품만으로도 한해 매출을 수조원 이상을 이끌 수 있는 제약바이오시장을 견인하는 블러버스터로 자리를 잡고 있다. 이런 항체의 약품의 개발 역사를 잠시 살펴보고 항체의약품 개발의 현황과 새로운 모달리티인 항체-약물접합체 (ADC: Antibody-drug conjugate)에 대해서 살펴 보고자 한다.

   먼저 항체의약품하면 제일 많이 떠올리는 약물은 휴미라 혹은 키트루다와 같은 약물일 것이고 이들은 2000년대에 개발된 아주 새로운 약물들이다. 그러나 항체의약품의 역사는 생각하는 것보다 훨씬 더 오랜 역사를 가지고 있다. 항체의약품의 기원을 따지고 보면 베링 교수 (Emil Adolf von Behring)의 혈청요법을 들 수 있다. 베링1)은 1878년까지 베를린의 육군의학학교에서 공부하고 군의관으로 복무하였으며, 당시 일본인인 기타사토시바사브로 교수와 함께 파상풍에 걸린 다른 동물의 혈청을 주입함으로써 수동 면역이 생길 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이를 통해 베링은 1901년 노벨상을 수상하였다. 베링의 연구는 동물뿐 아니라 인체에게도 적용이 가능한 분야로 확대되어 파상풍, 디프테리아, 결핵과 같은 전염병의 항독소 연구를 통해 혈청요법(Serum Therapy)2)의 선구자로 불리게 된다. 당시 같이 연구한 기타사토선생은 공동수상이 없던 시기라서 노벨상의 수상은 불발되었지만, 일본으로 돌아가 일본 세균학의 아버지로 불리며 일본의 감염병 분야를 선도하였다.3) 이는 일본에서 면역학 분야에 2명의 노벨상을 배출하는 중요한 토대가 된 것이라 할 수 있다.

   당시 감염병 치료의 혁신을 가져온 혈청요법이 개발되는 데는 화학요법제 (Chemotherapy)의 아버지라 불리는 에르리히 (Paul Ehrilich) 교수의 공헌을 빼 놓을 수 없다. 에르리히 교수4)는 혈청 제제의 생산과 표준화에 결정적인 공헌을 하여 노벨상 (생리의학)을 1908년에 수상한다. 그가 제안한 측쇄이론 (Side chain theory)나 마법의 탄환 (Magic bullet) 이론은 현대 면역학의 근간이 되는 이론들로 현대적인 면역학 이론이 정립되기 50여년 전에 추론을 통한 가설이 이렇게 정확히 현재의 이론을 반영했다는 것은 매우 놀랍다. 혈청요법 (Antiserum)은 근본적으로 동물 (보통 소)에게 병균을 주입하여 살아남은 동물의 피에서 혈청을 얻어 감염병의 치료제로 사용하는 것이다. 이는 혈청 내 단백질인 항체가 근본적인 치료물질인 것이다. 외부 병원균 (항원)을 통한 항체 생성의 기전은 MIT의 도네가와 스스무 교수의 연구로 밝혀졌으며, 1987년 노벨 생리의학상을 수상하였다. 이는 일본 세균학의 선구자인 기타사토 교수가 독일로 가서 코흐 교수 아래 파상풍균을 분리하고 이를 바탕으로 베링 교수와 공동연구를 통해 혈청요법을 개발한 지 100년이 지나 같은 일본인이 혈청요법의 기전을 집대성한 것으로 볼 수 있다. 즉 과학의 진보는 수많은 이의 연구에 대한 헌신에서 비롯되며, 결과는 분명 어디인가 동기가 있음을 보야 준다. 참고로 2024년에 발행된 일본 1,000엔 신권의 인물이 기타사토교수이며, 이는 일본 정부가 얼마나 과학기술에 대한 존중이 있음을 보여주는 예이다.

   이미 혈청요법의 주요한 성분이 항체 (Antibody, immunoglobulin) 임은 위에서 설명하였다. 항체에 대한 연구 가운데 구조에 대한 성과가 항체의 약품의 개발에 중요한 영향을 미치게 된다. 항체는 4개의 단백질 체인으로 구성된 Y자 구조로 되어 있으며, 2개의 긴 체인과 2개의 짧은 체인으로 구성된다. 이들 4개의 체인은 항체들 사이에서 일정한 단백서열로 구성된 보수적인 구역 (Conservative domain)과 항체들마다 상당한 변이가 있는 변이 구역 (Variable domain)으로 구성된다. 이들 항체 구조에 대한 연구성과로 Gerald Eldelman 교수와 Rodney Porter 교수가 1972년 노벨 생리의학상을 수상하게 된다. 앞에서 이야기한 혈청요법은 에를리히 교수의 혈청제제 제조와 표준화에 대한 큰 공헌이 있음에도 불구하고, 혈청요법으로 모든 감염병을 치료하기에는 많은 문제점을 갖게 되고, 독일과 영국에서 개발된 설파제나 페니실린제 등과 같은 항생제에 의해 상당히 위축되게 된다. 따라서 과학자들은 소를 이용한 혈청 생산이 갖는 문제점 중 공정 표준화 문제와 다크론 항체 요법 (Polyclonal anbtibody therapy)의 문제를 극복하기 위한 연구를 수행한다. 이런 문제를 해결한 기술은 Hybridoma기술이다.5) 항체를 생산하는 생쥐의 비장세포 (Spleen cell)에 피부암세포 (Melanoma cell)을 다양한 방식으로 융합시켜 항체를 생산하는 불멸세포를 만드는 기술이다. 여기에 융합된 불멸세포 (Hybrodoma cell)을 희석하여 한 세포씩 분리하여 배양하면 단일 클론에서 생산되는 항체를 얻을 수 있으며, 이를 통해 역가가 높은 항체를 선별할 수 있다. 이러한 Hybridoma기술은 단일 클론항체 생산에 큰 공헌을 하게 되고, 이를 발견한 Georges J. F. Köhler교수와 César Milstein교수는 1984년 노벨생리의학상을 수상한다. 이런 단일 클론항체 기술의 최초 바이오의약품은 Orthoclone OKT36)으로 T-세포의 세포막에 있는 CD3 수용체에 작용한다. 이 약물은 신장이식 후 올수 있는 급성 거부반응을 방지하는 약물로 승인을 받았다. 이름에서 보듯 유일 즉 옳음을 의미하는 Ortho와 단일 클론의 Clone을 결합하여 명명하였다. 성분명으로는 Muromonab CD3으로 CD3을 타겟하는 쥐 (Murine) 유래 단일 클론항체 (mono+Ab)를 결합한 이름이다. 이 약물은 최초 단일클론 항체의약품이라는 의미에도 불구하고 생쥐에서 유래한 항체라는 치명적인 약점이 들어나게 된다. 이 약물은 이종 단백질이라는 문제에서 비롯된 사이토카인 폭풍으로 인한 치명적인 부작용과 장기적인 사용의 불가로 그다지 큰 성공을 가져오지 못하고 시장에서 퇴장한다.

   어느 정도 단일클론 항체를 생산하게 된 기업들은 이종유래 항체 생산에서 인간유래 항체로 관심을 돌려 이종 단백질에서 초래하는 면역원성 (Immunigenic) 문제를 해결하려고 노력한다 . 이종 항체의 면역원성은 항체의 구조에서 해결의 근거를 발견하게 된다. 상기에서 항체는 Y자 구조로 각각 2개씩 긴 체인과 짧은 체인으로 이루어져 있다고 언급하였다. 이들 4개 체인은 항체에 관계없이 일정한 단백질 서열이 있는 구간을 Fc 도메인이라고 하고, 바로 이 부분이 이종간의 면역원성을 유발하는 부분이다. 즉 인간의 항체의 Fc 도메인에 기존 생쥐로부터 유래하는 변형 도메인인 Fab를 연결하여 인간-생쥐의 키메라 항체를 만들면 이종 단백질로 인한 면역원성이 대폭 감소한다는 것을 발견하게 된다. 이를 바탕으로 만들어진 치료용 항체가 상당수가 있으며 가장 유명한 약물이 1997년에 승인된 리툭산 (Rituxan, Rituximanb)과 1998년에 승인된 레미케이드 (Remicade, Infliximab)를 둘 수 있다. 이 가운데 레미케이드는 항체의약품 가운데 최초의 블록버스터 약물로 발매 후 2022년까지 누적 매출액액이 1,242억 달러이고 2020년 45억달러의 최고 매출액을 기록했다. 이들 키메라 항체들은 성분명 (INN name)7)에 –ximab을 공통적으로 갖는데, 이는 키메라는 뜻하는 xi에 단일 클론항체를 뜻하는 mab (monoclonal antibody)을 결합한 용어이다. 비록 생쥐 유래 Fab 도메인을 인간 유래 Fc 도메인과 결합을 시켰으나, 생쥐 유래 도메인으로부터 파생할 수 있는 잠재적인 위험성은 상존 할 수 있다. 따라서 과학자들은 Fab 도메인에 인간 유래 아미노산 서열을 넣어 이러한 위험성을 낮추려 하였다. 이러한 인간화 항체의약품 (Humaized therapeutic antibody) 가운데 비교적 초기에 승인된 약물이 허셉틴 (Herceptin, Trastuzumab) 등이다. 이들 약물의 성분명을 보면 –zumab로 끝나는 것으로 성분명으로 쉽게 항체의약품의 분류를 이해할 수 있다. 아울러 Fab 도메인을 모두 인간 유래 아미노산 서열로 바꾼 것이 인간항체 의약품들 (Human therapeutic antibody)이다. 이 가운데 최초이자 대표적인 인간 항체의약품은 지금까지 최고의 블록버스터로 인정받고 있는 휴미라 (Humira, Adalimumab)이다. 휴미라는 2002년 승인받은 이후 2022년 212억 4천만 달러의 사상 최고의 매출액을 기록한 약물이다. 이 기록은 키트루다에 의해서 깨지는 데, 키투르다에 대한 이야기는 뒤애서 다시 설명하도록 하겠다.

   휴미라는 Human Monoclonal antibody in Rheumatoid Arthritis의 약자로 류마티스성 관절염 치료에 사용하는 인간 단일 클론항체를 뜻하는 약어이다. 이 이름은 당시 임상개발을 총괄하던 Richard J. Karwoski박사가 명명했는데, 약물의 이름이 약품이 가진 과학사적인 의미와 적용질병을 잘 대변해주는 좋은 예라고 할 수 있다. 이와 같이 인간항체의약품들은 –umab로 끝나는 것으로 같은 계열의 항체의약품을 쉽게 분류할 수 있다. 따라서 인간화 항체 (Humanized antibody) 혹은 인간항체 (Fully human antibody)가 2000년대 들어와서는 키메라 항체를 누르고 완전히 대세로 자리를 잡게된다. 이러한 단일 클론의 인간유래 항체의 개발에 있어 중요한 기술적인 발견은 Phage display8) 혹은 Biopanning 이라는 기술의 공헌이 매우 크다. 이 기술은 박테리아를 감염시킬 수 있는 박테이오 파지를 이용하여 특정한 단백질(타겟)에 작용하는 유전자를 발굴하고 증폭하는 기술로 항체개발에 있어 매우 중요한 기술이다. 이 기술에 대한 자세한 설명은 다른 출저에서도 쉽게 찾을 수 있으니 참고하기를 바란다. Phage display 기술의 인간 치료용 항체 생산과 개발에 대한 공헌으로 Gerge Smith와 Greg Winter 경이 2018년 노벨 화학상을 수상한다. 2018년은 항체분야 연구자인 James Allison교수와 Tasutu Honjo교수가 각각 노벨 생리의학상을 수상하여 치료용 항체분야가 노벨상 2관왕을 달성한다. 이 노벨 생리의학상의 연구업적에 해당하는

PD-1을 타겟하는 옵디보와 키트루다에 대해서는 바로 뒤에서 설명하겠다.

2. 항체의약품 개발의 키인 분자 타겟 (PD-1 저해 Keytruda 이야기)

   옵디보 (Opdovo, nivolumab)는 일본 오노제약사와 Medearex사가 공동으로 개발하였다 (향후 Medarex를 BMS가 인수함). 이 약물은 PD-1단백질에 작용하는 암치료용 완전 인간 항체의약품이다. 기존의 항암제를 작용 기전에 따라 1-3세대로 분류하면 PD-1에 작용하는 이 약물은 3세대로 구분할 수 있디. 1세대 항암제는 Cytotoxic agent로 분류할 수 있는 일종의 세포독성을 가진 약물들이다. 이들 약물의 기전은 일반적으로 빨리 성장하는 암세포가 먼저 영향을 받아 사멸하는 기전으로 작용한다. 이 경우 암세포처럼 빨리 성장하는 모발, 점액세포 등도 영향을 받아 1세대 항암제를 사용하면 탈모, 오심 등의 부작용이 필연적으로 따라온다. 2세대 항암제는 주로 암세포가 빠르게 성장하기 위해 돌연변이된 세포신호 체계를 타겟으로 하여 표적치료제로 명명된다. 따라서 암세포에서 특이적으로 독성을 일으키는 선택 독성 (Selective toxicity)를 통해 항암제의 독성을 획기적으로 줄일 수 있다. 1, 2세대 항암제에 비해 3세대 항암제는 세포독성을 전혀 일으키지 않고 암세포를 죽이는 면역체계를 활성화하는 기전으로 작용하여 면역항암제라고 불린다. 옵디보가 타겟하는 PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) 단백질은 결합 리간드인 PD-L1과 결합하여 면역을 회피하는 작용을 한다. 이러한 기전은 다양한 암종에서 발견할 수 있는데, PD-1 단백질에 작용하여 이러한 결합을 제해하는 항암제를 Immune Chechpoint 저해제로 명명하기도 한다. 앞서 이야기한 대로 이러한 PD-1과 PD-L1간의 경합은 다양한 암종에서 면역을 회피하는 주요한 기전으로 밝혀저 옵디보는 2014년 승인후 9개 암종에 대해서 임상적인 효과를 바탕으로 승인을 받았다.

   승인을 받은 키트루다 (Pembolizumab)은 앞의 옵디보와 동인한 타겟인 PD-1단백질에 작용하는 인간화 항체이다. 키트루다와 옵디보는 기전, 투여 경로 등 약물의 사용적인 측면에서 매우 유사한 약물이다. 그러나 2014년 승인 이후 키트루다는 2023년 매출기준 230억달러의 매출을 올려 90억 달러에 그친 옵디보를 제치고 제1의 항암 항체의약품으로 등극한다. 이는 2022년 레미케이드가 세운 212억 달러를 상외하는 것으로 의약품 사상 최고의 매출액을 기록한다. 그러면 같은 기전과 유사한 약물성을 가진 두 약물의 시장성을 가른 근본적인 이유는 무엇일까? 이는 마국 의약품 승인 절차를 규정한 희귀혁신 의약품 법안 (Orphan & Innovative Drug Acts)를 이해할 필요가 있다. 키트루다는 Organon으로부터 시작된 약물로 2010년 Merck로 인수될 때까지만 해도 회사 내에서 큰 주목을 받지 못한 약물로 심지어는 타회사로 판권을 양도할 예정이었다. 그러나 BMS가 2010년 같은 계열의 Lipilimumab (Yervoy)의 피부암 치료에 희망적인 효과를 발표하면서

두 번째 약물인 옵디보의 희망적인 전망을 New England Journal of Medicine에 발표한다. 이에 자극을 받은 Merck는 급하게 키트루다의 임상시험 승인 (IND)를 신청한다9). 즉 옵디보에 비해 키트루다는 현격히 늦게 개발을 추진함에도 불구하고, 옵디보와 거의 같은 시기에 승인을 받았다. 이는 Merck가 2013년에 혁신의약품 지정 (BTD, Breakthrough Therapy Designation)을 받고, 대규모 임상1상 결과를 New England Journal of Medicine에 발표한다. 이어 이 결과를 근거로 2014년 9월 Fast Track 개발 프로그램을 통해 승인을 받는다. 이러한 미국의 의약품 승인절차를 효과적으로 활용하여 후발 주자인 키트루다가 선행약물인 옵디보와 거의 유사한 시기에 승인을 받을 수 있었으나, 이는 2023년 매출액 규모에서 옵디보와 비교한 키트루다의 성공을 설명할 수 있지는 않다. 이러한 성공에 중요한 부분은 키트루다가 동반진단 (Companion diagnotics)을 기반으로 한 첫 번째 약물에 기인한다. 키트루다는 2014년 9월 전이성 흑색종 치료에 의해 미국 FDA에서 처음으로 승인을 받았고, 그 이후로도 여러 암 징후를 승인 받았다. 이는 항암제들이 희귀암에 우선 승인을 받고 임상시험을 통해 적용증을 확대하는 일반적인 프로세스이다. 그러나 2017년 5월 키투루다는 MSI-H10) or dMMR을 분자타겟으로하는 모든 고형 종양 치료에 승인을 받았다. 이 승인은 암의 신체 부위 혹은 조직의 위치에 관계없이 (즉 위암, 폐암 등), 특정 종양

Biomarker를 가진 모든 암에 적용될 수 있으며 분자 지표로서 FDA에 승인이 된 첫 번째 예이다. 따라서 이후 부터는 임상 승인없이 동반진단을 통해 바이오 마커가 발현되는 암환자에 신체 부위에 관계없이 항암치료를 할 수 있는 바탕이 된다. 따라서 2017년 이후 키트루다는 매출액에서 급격한 성장을 유지하는 반면 옵디보는 매출액에 있어 정체를 띄게되고 이는 두 약물의 매출액 격차로 이어지게 된 것이다.

3. 항체의약품의 개발 전망

   항체의약품은 저분자 의약품에 비해 약물의 크기가 크고 항체가 갖는 특이성으로 인해 저분자 의약품이 갖는 오프 타겟효과 (Off-target effect)를 줄일 수 있다. 이는 약물이 갖는 독성의 문제를 낮추고 약물의 작용기전에 근거하여 있을 수 있는 독성의 예측도 가능해진다. 이는 약물의 임상개발 과정에서 분명하고 중요한 잇점이 라고 할 수 있다. 아울러 약물의 혈중 반감기가 매우 길고 (보통 2주 이상) 보통 정맥주사 형태로 개발하기에 약물동력학 (Pharmacokinetic) 최적화 연구도 고려할 부분이 아닌 것이다. 따라서 약물의 개발과정에 반드시 고려해야 할 약물동력학적 고려와 독성시험에 대한 비용을 줄일 수 있는 장점이 있다. 이울러 타겟 단백질에 작용하는 항체의 Fab 도메인 유전자를 스크리닝과 항체를 생산하는 동물세포 제작 등의 기술이 이미 보편화되어, 타겟의 임상적인 검증이 되면 바로 항체 의약품의 개발로 신속히 이어질 수 있는 장점이 있다. 따라서 항체의약품의 개발에는 그 출발점인 임상적 검증과 생명과학적 연구결과 필연적이다. 따라서 항체의약품의 중요한 성공요소는에 Science Push 있다고 할 수 있다. 2000년 들어와서 많은 항체의약품이 여러 질병영역에서 다양한 타겟을 기반으로 개발되어 승인받은 것을 보면 알 수 있다. 아울러 키트루다 개발의 예를 보듯, 미국 희귀 및 혁신의약품법안의 의약품승인의 신속절차들을 활용하는 것이 일반화되고 있어 ODD (Orphan Drug Designation) 혹은 BTD등의 지정을 위해서는 새로운 항체의약품 개발의 과학적인 검증이 점점 더 중요해질 것이다.

   항체의약품은 상기의 장점에도 불구하고, 개발비용이 초기단계부터 매우 많이 든다는 단점이 있다. 즉 비임상 및 초기 임상시험을 위한 항체 의약품 후보물질의 생산단가가 수십억원에 이르는 상황이다. 아울러 질병을 일으키는 분자타겟에 대한 연구기 많은 연구 그룹에서 진행되고, 항체생산 공정이 보편화되면서 항체의약품 개발 경쟁이 매우 심화되고 있다. 그리고 경우에 따라서는 항체 의약품 단독으로는 충분한 치료효과를 얻을 수 없어 다른 타겟에 작용하는 약물 (항체의약품 등)과의 병용투여를 많이 고려하고 있다. 그러나 두가지 항체약물을 병용하는 것은 가격적인 측면애서 매우 불리하여 동일 항체에 두가지 표적에 작용하는 도메인을 넣은 이중항체 (Bispecific antibody)등이 대안으로 활발히 연구가 진행 중이다. 이들 이중항체의 두번째 활성 도메인 (Active domain)은 보통 Fc 도메인에 도입하는 경우가 많아 반작용으로 형중 반감가 급격히 짧아지는 경우가 많아 지속적인 연구가 필요한 상황이다. 따라서 항체의약품의 틀을 유지하면서 기존의 항체의약품의 한계를 극복하려는 새로운 시도들이 많이 이루어지고 있다.

4. 아무도 예측 못한 엔허투의 성공

   2022년 시카고에서 열렸던 미국 임상암학회 (AACR 2024)에서는 좀처럼 일어나지 않는 기립박수가 터져나왔다. 다이이치산쿄에서 승인받아 치료에 사용되었던 엔허투 (Enhertu, 트라스트주맙 데룩스테칸)의 임상시험결과인 DESTINYBreast0411)의 결과를 발표하고 난 후에 일어난 일이었다. 이 결과에서 엔허투는 HER2 양성 유방암 환자에게서 화학요법제 대비 사망률을 50%이상 감소하는 괄목할만한 결과를 발표한다. 그뿐만 아니라 엔허투는 전체 환자에서 엔허투 치료군의 ORR은 52.3%로 화학요법군의 15.3%와 비교해 3배 가량 높았으며, CR 역시 3.5% 대 1.1%로 3배 이상 높았다. 아울러 HR 양성 환자에서 보인 엔허투 치료군의 ORR은 52.6% (화학요법군은 16.3%)이고 CR은 각각 3.6% (화학요법군 0.6%)으로 전체 유방암 환자군에서 큰 차이를 보이지 않은 것을 발견한다. 이는 유방암 환자의 50-55%를 차지하는 HER2 저발현 환자에게도 괄목할 만한 치료효과를 보인다는 것을 의미한다. 이와 같은 엔허투의 HER2 저발현 유방암 환자에 대한 치료결과는 DESTINY-Breast0612) 임상결과를 통해 효과가 입증되었으며, HER2 초저발현 환자에게도 일관적으로 나타나는 것으로 보여 HER2발현이 안되는 암환자에게 치료옵션을 부여할 수 있는 근거를 마련했다. 현재 국내에는 엔허투는 △HER2 양성 및 저발현 전이성 유방암△HER2 양성 전이성 위암△HER2 변이 전이성 비소세포폐암에 대해 식품의약품안전처로부터

허가를 받아, 향후 적용증 확대가 기대되고 있다.

   엔허투 (트라스트주맙 데룩스테칸)는 이름에서 쉽게 유추할 수 있듯이 이 약물은 HER2 양성을 타겟으로 하는 Trastumab을 사용하는 항체-약물접합체 (ADC, antibbody-drug conjugate)이다. 이미 DESTINY-Breast03의 결과를 발표했던 2021년 유럽 암학회 (ESMO 2021)에서 엔허투는 기존 1세대 항체 약물접합체인 캐싸일라 (Kadcyla, 트라스트주맙 엠탄신)과 비교해 질병 진행 및 사망 위험을 72%까지 낮추는 엄청난 결과를 발표하여 큰 기대를 모은 바가 있다. 이 임상시험 결과에서 아주 재미있는 부분을 발견할 수 있다. 우선 엔허투의 항체에 접합한 약물(payroad)로 사용한 데룩스테칸으로 이 약물은 DNA topoisomerase 저해제로 많이 알려진 물질이다. 반면 캐싸일라에 사용된 약물은 엠탄신 (Emtamsine)으로 이 약물은 세포내 Microtuble에 작용하여 세포분열을 교란하여 사멸에 이르게 하는 약물이다. 앞의 두 약물들이 모두 세포분열에 작용하여 세포사멸에 이르는 1세대 독성 항암제에 속해 ADC의 payroad의 선택이 어떤 관점에서 선택되었는지에 대한 시사점이 크다. 그런데 화학적으로 별로 다를 것이 없는 두 약물이 유방암 치료에서는 2배 이상의 생존율 차이를 보이는 것은 예측해서 추진된 것은 아닐 것이다. 아울러 HER2 양성 종양을 타겟으로 개발된 Trastumab에 데룩스테칸을 접합한 약물이 HER2 양성과 아울러 전반적인 유방암 치료가 가능하고, 심지어는 HER2 저발현 및 초저발현까지 치료할 것이라고 예측한 사람은 거의 없을 것이다. 이를 우연으로 볼지 아니면 행운으로 볼지는 각각 다른 견해를 가질 수 있으나, 필자가 2023년 AACR의 다이이치산쿄의 ADC 부스를 방문하고 느낀 바는 과학적 행운 (serendipity)라는 결론이다. 다이이치의 수백개의 ADC 파이프라인과 변함없는 노력에 경의를 표한다.

5. ADC의 역사, 개발 현황 및 기초이론

   ADC가 엔허투로 인해서 최근 가장 각광을 받고 있는 모달리티임에는 분명하나, 이 약물의 역사는 지금부터 100여년 전부터 시작되었다. 앞서 이야기한 화학요법제의 아버지로 불리는 에를리히교수 (Paul Ehrlich)가 마법의 탄환 (Magic bullet)의 개념을 제안하면서 Taxophore을 전달하는 Hepotophore를 통해 암세포에 선택적으로 약물을 전달할 수 있는 개념을 제안하였다. 이후 항체에 대한 연구 결과가 나옴에 따라 독성물질 (Toxophore)를 전달하는 전달체로 항체를 응용하는 연구가 시작되었다. 처음으로 항체에 약물로 접합한 약물은 관절염 치료제인 메토트렉세이트(Metotrexate)이다. 1958년 경의 기술로는 단일클론 항체는 꿈도 못꾸는 시절이라 다클론 항체 (Polyclonal antibody)를 사용하여 백혈병 치료제로 연구되었다. 그러나 당시 약물을 항체에 접합하는 기술로 부족하고, 다클론 항체로 인해 충분한 약효를 입증하지 못했으며, 심지어는 메토트렉세이트 단독 요법과 비교해도 약효가 떨어지는 결과를 보여주었다. 이후 접합기술의 발전과 단일클론 항체 기술의 발전에 따라 1975년에 처음으로 약물을 공유결합 형태로 항체에 접합한 물질들이 동물시험계에서 연구되었다. 1983년에 Vidensine-anti CEA antibody 접합체가 임상시험으로 Advanced metastatic carcinoma 환자에 투여되었다. 그러나 이들 약물들은 동물유래 항체로 인한 면역이상 문제와 적당한 독성 약물의 부재로 많은 어려움에 직면한다. 그러나 Humaized

antobody 기술이 발전하면서 강력한 Cytotoxin인 Calicheamicin이 발견 되면서 획기적인 전기를 이룬다. 이런 연구 결과를 통해 2000년 최초의 항체-약물 접합체로 Mylotarg13)가 급성 골수성 백혈병 (AML) 치료제로 승인을 받는다. Mylotarg의 항체는 anti-CD33 antibody인 Gemtuzumab에 강력한 세포독성 항암제인 Calicheamicin을 payroad로 bifunctional linker 인 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid를 이용하여 접합한 약물이다. 이 약물은 2001년 임상연구에서 다약제 내성이 발견되고, 임상시험에서 유효한 결과가 나오지 않고 오히여 조기 사망률을 높이는 보고가 있어 2010년 시장에서 철수 하게된다. 그러나 미국외 다른 나라 (예, 일본) 들은 미국 FDA의 결정에 따르지 않고 지속적인 임상시험을 통해 유효성이 입증되어 2017년 종양에서 CD33항원이 발현이 진단된 성인 급성골수성 백혈병 (CD33 양성 AML)환자를 위한 치료제로 승인을 받는다. 이렇게 임상적인 유효성과 과학적인 연구가 확인된 항체-약물 접합체는 다양한 암종에서 연구를 통해 추가적인 약물이 승인을 받는다. 2020년까지 승인 된 약물들을 보면, 2017년 Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin), 2011년 Adcetris (Brentuximab vedotin), 2017년 Kadcyla (Trastuzumab emtansine), 2019년 Besponsa (Inotuzumab ozogamicin), 2019년 Polivy (Polatuzumab vedotin-piiq), Padcev (Enfortumab vedotin), Enhertu (Trastuzumab deruxtecan), 2020년 Trodelvy (Sacituzumab govitecan)들이 있다.

   ADC이 작용원리는 항체가 세포막도 있는 수용체를 인식하고 결합하면 내재화하는 과정이 이루어지며, 이를 엔도사이토시스 (Endocytosis)라고 부른다. 엔도사이토시스로 리소좀과 같은 기관이 형성이 되며, 이런 리소좀은 세포내 다른 기관들과는 달리 단백질을 아미노산으로 분해하여 단백질의 재활용센터의 기능을 한다. 이를 위해 리소좀 내는 산도가 상대적으로 높고, 가수분해 효소 등 단백질 분해효소들이 아량 존재하며 산화환원반응이 잘 일어난 조건을 갖추고 있어 항체가 분해하면서 나오는 안정한 약물 (Payroad)가 쉽게 세포내에서 독성작용을 일으켜 암세포의 사멸을 유도한다. 상기 허가된 ADC의 약물 (Payroad)가 1세대 세포독성 항암제 중 세포독성이 강한 약물을 사용하는 이유는 ADC가 갖는 암세포 특이적 효과에 기인하는 것이다. 즉 약물은 항체와 접합된 상태에서는 독성을 나타내지 않으나, 수용체와 결합후 암세포내 이동을 통해 흡수되어 분해됨으로 독성을 나타내므로 원래 약물이 가졌던 독성이 암세포에게서만 나타나므로 100여년전에 에를 리히(Paul Erlich) 교수가 제안한 Magic bullet의 개념을 완벽하게 적용한 것이라 할 수 있다. 약물은 초기 DNA damaging agent, Tublin저해제 등이 사용되어 혈액암에 주로 사용되었으나, 2020년대에 들어와서는 다양한 항체에 다양한 약물들이 연구되도 있다. 특히 약물로 DNA topoisomerase I 저해제를 사용한 약물인 엔허투가 고형암에서도 효과를 보이는 것이 밝혀져 다양한 약물들이 에 응용이 ADC 될 것으로 전망된다. 보통 ADC로 투여되는 약물은 그 약물자체보다 통상 1,000배 약효가 증대되는 것으로 보고되어 암질환을 넘어 더 많은 질환에 응용될 것으로 기대된다.

   이상 ADC의 항체와 약물 (payroad)에 대해서 간단히 살펴보았다. 사실 ADC에서 사용되는 항체나 약물들은 새롭게 개발하기 보다는 이미 약효가 검증된 물질들 가운데 특허가 완료되어 자유스롭게 사용할 수 있는 것들을 우선적으로 고려한다. 그러므로 ADC가 신규 화합물 (New molecular entity)로 인정을 받을려면 항체와 약물을 연결하는 링커가 중요한 위치를 차지한다. 아무리 신규성을 추구한다고 하더라도 링커는 다음과 같은 특성이 반드시 있어야 한다. 먼저 링커는 혈중에서 충분한 안정성이 확보되어야 한다. 만약 불안정한 링커를 사용한다면 혈중에서 분해되어 독성 물질을 인체에 노출시켜 1세대 항암제가 갖는 부작용을 일으킬 것이다. 그리고 안정성이 매우 높은 링커를 사용한다면 세포 내로 이동 후 독성 물질을 배출하지 못해 원하는 약효를 나타낼 수 없을 예측된다. 따라사 상기의 특성을 만족시키는 링커가 연구되었고, 그 종류는 아래와 같다. 먼저 Hydrazone 계열을 들 수 있으며 이 계열의 링커는 엔도사이토시스를 통해 형성된 리소좀 내 환경이 상당히 산성을 띄고 있어 산에 불안정한 hydrazone계열의 링커가 분해하면서 약물을 배출하는 기전을 가진다. 두번째는 펩타이드 계열을 들 수 있으며, 이 계열은 리소좀내 Cathepsin B와 같은 단백질 분해 효소에 의해 분해되어 약물을 방출하는 기전을 따른다. 즉 링커로 쓰는 펩타이드가 Cathepsin B와 같은 효소의 기질로 인식되는 경우 쉽게 리소좀 내에서 분해될 것이다. 세 번째는 Disulfide 계열이며 이 계열의 링커는 리소좀내의 환원제 (예, 글루타치온, GSH)의 치올 (thiol) 그룹과 치환을 통해 약물을 방출하는 기전을 갖는다. 마지막으로 Thioester 계열을 들 수 있으며, 이 계열의 링커는 리소좀 내 단백질 가수분해 효소의 기질로 인식되어 분해되는 기전을 따른다. 이 밖에도 많은 링커들이 링커의 잠재적 가치로 인해 연구되고 보고되고 있어 더 다양하고 우수한 효과를 내는 링커가 조만간 발굴될 것으로 보인다. 수년전에 필자가 인투셀의 박태교 대표를 만났을 때, ADC 연구를 뜯어 말린 적이 있다. 만약 그때 박대표가 내 말을 들었다면 지금의 리가켐의 우수한 기술은 없을 것이다. 그 때를 생각하면 자다가도 벌떡 일어나곤 한다. 아울러 시장을 멀리보며 기술 확보가 얼마나 중요한 지를 리가켐을 보면서 알 수 있다.

6. 바이오의약품의 미래로 보는 ADC의 전망 (극복해야할 문제점)

   마지막으로 ADC의 장점과 단점을 기술하면서 향후 전망과 문제점을 간략히 설명하고자 한다. ADC의 장점은 선택성에 있다. 아무리 독성이 높은 1세대 항암제를 써도 심지어는 독성 때문에 쓰지 못했던 약물도 ADC가 갖는 선택성으로 문제점이 보완이 된다. 따라서 약물이든, 링커든 신규성만 있으면 ADC의 NME로 가능성이 충분히 있다. 아울러 항체에 대한 선택의 폭이 매우 넒다. 초기 치료용 항체들이 특허 만료 후 자유롭게 생산과 응용이 가능해졌다. 따라서 기존 치료용 항체가 가졌던 낮은 약효의 문제를 ADC로 극복이 가능해진다. 아울러 약효 (effacay)의 문제로 시장에 진입이 어려웠던 항체들고 ADC로 새로운 약물로써의 삶을 기대할 수 있을 것이다. 치료용 항체 시장이 특허 만료 후 오히려 바이오시밀러 시장을 열어 주었듯 ADC 역시 공정과 시장이라는 새로운 기회를 제공해 줄 것이다.

   그러면 단점은 무엇인가? 첫 번째는 비용이다. 지금도 치료용 항체 연구의 큰 장애는 항체의 생산비용이다. 이렇게 비싼 항체에 다시 화학적 조작으로 Payroad를 붙이는 것은 비용이 더 든다는 것이 명백한 사실이다. 두 번째는 제조 공정과 검증(CMC, Chemistry Manufacturing Control)이 매우 복잡하고 까다롭다는 것이다. 앞서 이야기한 엔허투의 경우 항체 당 약물(payroad)가 8개 정도로 추계하고 있다. 항체 당 약물의 개수는 약효에 큰 영향을 미치며, 이것이 일정하지 않을 경우 약효가 일관적이지 않을 수 있다.

   이상으로 항체 그리고 새로운 모달리티라는 항체-약물 접합체 (ADC, antibody-drug conjugate)에 대해서 간략히 설명하였다. 엔허투의 성공이 예측이냐 아니면 과학적 행운(serendipity)인가에 대한 질문을 남기고 글을 마무리하고자 한다. 행운이든 우연이든 과학적인 노력의 결과이고, 이것이 의약품 개발의 한 획을 긋는 것도 사실이다. 따라서 바이오분야 전문가들 이 각자의 위치에서 최선을 다해 그런 성공이 일어날 수 있는 환경과 기회가 더 많아졌으면 하는 바람이다.

참고문헌

1) https://en.wikipedia.org/wiki/Emil_von_Behring

2)https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-story-of-serum-therapy/

3) https://en.wikipedia.org/wiki/Kitasato_Shibasabur%C5%8D

4) https://en.wikipedia.org/wiki/Paul_Ehrlich

5) https://en.wikipedia.org/wiki/Hybridoma_technology

6) https://en.wikipedia.org/wiki/Muromonab-CD3

7) https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/inn/inn-bio/inn-bio-inn

8) https://en.wikipedia.org/wiki/Phage_display

9) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.The New England Journal of Medicine. 2010;363(8):711–723.

10) https://en.wikipedia.org/wiki/Microsatellite_instability

11) Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2022;387:9-20

12) Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2024;391:2110-2122

13) https://en.wikipedia.org/wiki/Gemtuzumab_ozogamicin